免疫系統(tǒng)與腫瘤的相互關(guān)系

2002年，美國腫瘤生物學(xué)家希雷伯(R.D Schreiber)提出了一個稱之為“腫瘤免疫編輯”(Cancer Immunoediting)的假說。根據(jù)免疫編輯理論，免疫系統(tǒng)不但具有排除腫瘤細(xì)胞的能力，而且還具有促進(jìn)腫瘤生長的作用。癌細(xì)胞在機(jī)體內(nèi)發(fā)生、發(fā)展是一個免疫系統(tǒng)與癌細(xì)胞相互作用的動態(tài)過程。在這個過程中，免疫系統(tǒng)在清除一些腫瘤細(xì)胞的同時，也對另一些腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)特性(如腫瘤的抗原性)進(jìn)行重塑(Reshape)，也即所謂的“免疫編輯”。被免疫編輯過的腫瘤細(xì)胞惡性程度越來越高，對免疫攻擊的抵抗力越來越強(qiáng)，直至zui終摧毀機(jī)體的免疫系統(tǒng)，造成腫瘤細(xì)胞的惡性生長并擴(kuò)散。
腫瘤的免疫編輯理論認(rèn)為，免疫系統(tǒng)與腫瘤的相互關(guān)系可以分為三種不同的狀態(tài)(Phase)。*種稱為“清除”(Elimilation)狀態(tài)。在這個狀態(tài)下由于新生的腫瘤具有較強(qiáng)的抗原性，較易被免疫系統(tǒng)識別并將其清除。非特異的天然免疫機(jī)制(如吞噬細(xì)胞，天然殺傷細(xì)胞等)和特異的獲得性免疫機(jī)制(如CD4+T細(xì)胞，CD8+T細(xì)胞)都參與這個腫瘤細(xì)胞的清除過程。免疫系統(tǒng)清除腫瘤細(xì)胞的這個過程具有經(jīng)典的免疫監(jiān)視理論的特點(diǎn)。如果清除過程*，腫瘤細(xì)胞被*排除，免疫編輯過程就此結(jié)束。如果一些變異的腫瘤細(xì)胞逃過了免疫編輯的“清除”作用而存活下來，它們與免疫系統(tǒng)的關(guān)系就進(jìn)入了第二種狀態(tài)，即“平衡”(Equilibration)狀態(tài)。在這種狀態(tài)下，腫瘤細(xì)胞的抗原性減弱，因而不會輕易被免疫系統(tǒng)識別和清除，但又時時處在免疫系統(tǒng)的清除壓力下，因而不能過度生長，表現(xiàn)為檢查不到可見的腫瘤。特異的獲得性免疫是維持這種平衡狀態(tài)的主要機(jī)制，一般認(rèn)為天然免疫機(jī)制不參與這個過程。免疫系統(tǒng)和腫瘤細(xì)胞的這種平衡狀態(tài)可以維持幾年、十幾年甚至終身都不發(fā)生變化。因此，免疫編輯的平衡狀態(tài)實(shí)際上就是一種帶瘤生存狀態(tài)。但這種平衡狀態(tài)是動態(tài)的，腫瘤細(xì)胞在免疫系統(tǒng)的壓力下，其基因有可能會發(fā)生變化，這種基因突變產(chǎn)生的“積累效應(yīng)”達(dá)到一定程度時，就可能打破平穩(wěn)，使免疫系統(tǒng)與腫瘤的關(guān)系進(jìn)入“逃逸”(Escape)階段。在這個階段的腫瘤細(xì)胞可以產(chǎn)生一系列惡性表型，如不能表達(dá)MHC分子，或不能產(chǎn)生腫瘤肽。由于MHC＋腫瘤肽是T細(xì)胞識別腫瘤細(xì)胞的靶標(biāo)，腫瘤細(xì)胞的這種變化，就使T細(xì)胞失去了對它的識別能力，使它逃脫了免疫殺傷。此外，腫瘤細(xì)胞會使自已的細(xì)胞凋亡信號通路發(fā)生變化，使免疫細(xì)胞誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞凋亡機(jī)制失效。同時，腫瘤細(xì)胞快速生長形成的腫瘤會產(chǎn)生一個抑制免疫細(xì)胞的微環(huán)境，在這個微環(huán)境中，腫瘤細(xì)胞會釋放一些具有免疫抑制功能的分子，如轉(zhuǎn)化生長因子β，IL-10，等，并能誘導(dǎo)產(chǎn)生表達(dá)CTLA-4的調(diào)節(jié)T細(xì)胞，對其他免疫細(xì)胞產(chǎn)生抑制作用，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)產(chǎn)生對腫瘤的免疫耐受。到這個階段，免疫系統(tǒng)的抗腫瘤機(jī)制已全面崩潰，腫瘤生長*失控并廣泛轉(zhuǎn)移。免疾編輯的終點(diǎn)也就是機(jī)體的死亡。
免疫編輯的上述三個階段在時相順序上是相對的。每個階段持續(xù)的時間與原發(fā)腫瘤的性質(zhì)(惡性程度)，以及機(jī)體的免疫狀態(tài)密切相關(guān)。當(dāng)機(jī)體的免疲功能急劇下降，如生活突發(fā)事件引起的應(yīng)激狀態(tài)(Stress)，長期使用免疫抑制藥(如器官移植后)，衰老等狀態(tài)下，腫瘤有可能越過“排除”階段，甚至直接進(jìn)入“逃逸”期。臨床發(fā)現(xiàn)一些人，由于突發(fā)性的生活應(yīng)激事件，如喪偶或親人突然死亡等原因，會使病人在短時間內(nèi)突發(fā)腫瘤并迅速擴(kuò)散。與此相反，免疫編輯也會發(fā)生逆向發(fā)展的過程。臨床實(shí)踐中時有發(fā)現(xiàn)，通過適當(dāng)?shù)呐R床干預(yù)，一些已發(fā)生了腫瘤轉(zhuǎn)移的中、晚期癌癥患者，也可以獲得臨床治愈。甚至一些晚期癌細(xì)胞已廣泛轉(zhuǎn)移的患者出現(xiàn)腫瘤*消失的現(xiàn)象也時有報道。在這個免疫編輯理論中，我們特別感興趣的是“平衡”階段。大量的實(shí)驗(yàn)研究和臨床實(shí)踐都證明，帶瘤生存狀態(tài)確實(shí)大量存在?？茖W(xué)家的研究發(fā)現(xiàn)，用低劑量的化學(xué)致癌物刺激的小鼠，不會發(fā)生肉眼可見的腫瘤，但是用抗T細(xì)胞單克隆抗體去除小鼠的T細(xì)胞后，小鼠的腫瘤立即迅速生長出來。另一個有趣的臨床觀察發(fā)生在二個接受同一供者的腎移植患者身上：他們在腎移植后不久，都患了皮膚癌。配型檢查結(jié)果發(fā)現(xiàn)，二者的癌細(xì)胞都是供體來源的。事后病歷檢查發(fā)現(xiàn)，這個提供移植腎的供者在16年前曾患過惡性黑色素瘤，后被“治愈”了。而實(shí)際上，這種臨床治愈并不表示腫瘤細(xì)胞已*消失，它們?nèi)杂锌赡芤圆豢梢姷姆绞诫[伏在身體各處，即處于所謂的“平衡”狀態(tài)。在這個供腎者，這種狀態(tài)一直持續(xù)了16年都沒有發(fā)生變化。但其腎臟一旦植入免疫功能低下的腎移植患者體內(nèi)時，則平衡被迅速打破，并直接發(fā)展到“逃逸”期，形成明顯腫瘤。尸體解剖的研究發(fā)現(xiàn)，相當(dāng)高比例達(dá)的高齡死亡老人的甲狀腺或前列腺中都可以找到癌細(xì)胞，而他們生前并沒有表現(xiàn)出腫瘤癥狀。這些結(jié)果表明，免疫系統(tǒng)與癌細(xì)胞長期處于“平衡”階段，也許可以成為一種常態(tài)。

免疫系統(tǒng)與腫瘤的相互關(guān)系